植入性試驗介紹

植入性試驗專章 ISO 10993-6

ISO 10993 是目前國際最為完整的生物性評估標準,內容共分為 20 章節,從 ISO 10993-1 之架構到評估試驗、滅菌殘留、動物保護等進行試驗敘述與標準訂定,使醫療器材生物性評估得有標準與依據。

  • Part 1:評估與測試(測試清單)
  • Part 2:動物福利規定
  • Part 3:基因毒性、致癌性與生殖毒性等測試
  • Part 4:血液相容性測試
  • Part 5:體外細胞毒性
  • Part 6:植入後局部效應試驗
  • Part 7:EO 滅菌殘留
  • Part 8:臨床研究
  • Part 9:降解產物
  • Part 10:刺激與致敏測試
  • Part 11:系統毒性測試
  • Part 12:樣品製備
  • Part 13:高分子降解產物
  • Part 14:陶瓷降解產物
  • Part 15:金屬與合金降解產物
  • Part 16:降解產物與萃出物的毒物動力學
  • Part 17:萃出物的上限
  • Part 18:材料的化學特性分析
  • Part 19:材料的物理化學、形態等特性描述
  • Part 20:免疫毒理學測試

在 ISO 10993 架構下,ISO 10993-6 為植入性試驗專章,在介紹植入性試驗之前,先瞭解什麼樣的醫療器材產品需要進行植入性試驗?為何需要執行試驗?

 

需要執行植入性試驗的產品有?為什麼要做測試?

測試的目的,是用來評估在預期的用途下,以外科方式置入或植入醫療器材產品或材料於組織之適當部位時,活體組織在巨觀與微觀的局部病理效應,以結果推論產品若用於人體,可能產生的反應,以確保產品使用安全性。

基於安全考量植入式醫療器材大多需要進行植入試驗,但仍有少數例外,體外連通之醫材根據接觸部為和接觸時間,部份產品也需要進行植入試驗,詳細可參照下表 ISO 10993-1 生物相容性評估與測試(測試清單)。

 

植入式醫療器材

根據藥物優良製造準則(第三篇、醫療器材優良製造規範 第61條),植入式醫療器材定義可分為:

  • 植入式主動醫療器材:指以醫療或外科方式,將主動式醫療器材之全部或部分植入人體或人體自然腔道內,並持續留置者。
  • 植入式非主動醫療器材:指以醫療或外科方式,將非主動式醫療器材之全部或部分植入人體或人體自然腔道內、替代上表皮、眼表面,並保留於人體內三十日以上,且僅能藉由醫療或外科方式取出者。

 

植入式醫療器材包含什麼產品?

植入式醫材包括人工骨材、人工心血管、人工水晶體、植入式助聽器、植入骨科固定裝置、心律調節器系統、脊椎椎間融合器與固定器、創傷骨固定器、牙科骨粉等,而此類產品的安全性,是研發和上市核准最首要考量,產品除了植入試驗外,還需要執行之試驗如下表:

 

植入性試驗介紹

回到植入性試驗,試驗前需評估測試物質使用方式、部位與植入時間等,讓試驗得以模擬實際狀況並符合法規,而植入部位與植入時間長短,需依據在人體上預期用途來決定,試驗設計整體需考量:

  1. 植入部位:皮下植入 (subcutaneous) 、肌肉植入 (muscle) 、骨植入 (bone)。
  2. 植入時間:長期 (13 weeks~)、短期 (~12 weeks) 試驗。
  3. 試驗動物:依植入物大小、植入時間與動物壽命、以及不同組織間的差異性等因素選擇動物。

表一、長期試驗時間與動物選擇

動物13 週26 週52 週78 週104 週
小鼠 MiceΟΟΟ----
大鼠 RatsΟΟΟ----
天竺鼠 Guinea-PigsΟΟΟ----
兔子 RabbitsΟΟΟΟΟ
狗 DogsΟΟΟΟΟ
綿羊 SheepΟΟΟΟΟ
山羊 GoatsΟΟΟΟΟ
豬 PigsΟΟΟΟΟ
備註:上表是長期試驗較常使用的植入時間,依據植入物評估所需植入時間長短。

 

植入試驗結束,結果判讀

試驗結束後,取出周遭組織觀察局部反應並給予組織病理積分評分,此部分判讀需經由專業受訓人員,依據客觀狀況給予積分,分兩部分判斷:

  1. 細胞反應:評估發炎細胞浸潤與細胞壞死狀況,表二試驗結果範例。
  2. 組織反應:評估血管增生、組織纖維化與脂肪浸潤狀況,表三試驗結果範例。

表二、組織學評分系統-細胞類型 / 反應範例

細胞類型 / 反應分數 0 分分數 1 分分數 2 分分數 3 分分數 4 分
多形核白血球0極少, 1~5/phf5~10/phf重度浸潤滿視野
淋巴球0極少, 1~5/phf5~10/phf重度浸潤滿視野
漿細胞0極少, 1~5/phf5~10/phf重度浸潤滿視野
巨噬細胞0極少, 1~5/phf5~10/phf重度浸潤成片分布
巨細胞0極少, 1~5/phf3~5/phf重度浸潤成片分布
壞死0些微輕度中度重度
phf = per high-powered (400x) field.

 

表三、組織學評分系統-反應範例

反應分數 0 分
分數 1 分分數 2 分分數 3 分分數 4 分
新生血管輕微毛細血管增生,局部性,1~3 個4~7 個毛細血管增生,且有纖維結構較大範圍毛細血管增生,且有纖維結構廣泛毛細血管增生,且有纖維結構
纖維化侷限性區域中等厚區域厚區域廣泛區域
脂肪浸潤極少量脂肪細胞,伴隨纖維化數層脂肪細胞與纖維化植入部位脂肪細胞聚集區域延伸擴大植入物周圍完全被脂肪細胞包覆圍繞

 

產品評估結果可分為:
1. 最小或無反應。
2. 輕微反應。
3. 中度反應。
4. 嚴重反應。

 

台美檢驗提供的服務

台美檢驗為臨床前試驗專家,提供完整生物相容性試驗服務,其中植入性試驗,依據 ISO 10993-6,對試驗後組織進行觀察與切片染色,並給予評分、刺激反應分類,完整評估產品的植入性風險,我們可提供皮下、肌肉與骨植入三種試驗模式,若您的產品不符合減免試驗條件,歡迎您選擇台美檢驗為您服務。

台美委託研究實驗室符合:

  • Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies (21 CFR PART 58), FDA, U.S.A.
  • 衛生福利部食品藥物管理署藥物非臨床試驗優良操作規範
  • OECD Principles on Good Laboratory Practice