植入性試驗專章 ISO 10993-6
ISO 10993 是目前國際最為完整的生物性評估標準，內容共分為 20 章節，從 ISO 10993-1 之架構到評估試驗、滅菌殘留、動物保護等進行試驗敘述與標準訂定，使醫療器材生物性評估得有標準與依據。
- Part 1：評估與測試（測試清單）
- Part 2：動物福利規定
- Part 3：基因毒性、致癌性與生殖毒性等測試
- Part 4：血液相容性測試
- Part 5：體外細胞毒性
- Part 6：植入後局部效應試驗
- Part 7：EO 滅菌殘留
- Part 8：臨床研究
- Part 9：降解產物
- Part 10：刺激與致敏測試
- Part 11：系統毒性測試
- Part 12：樣品製備
- Part 13：高分子降解產物
- Part 14：陶瓷降解產物
- Part 15：金屬與合金降解產物
- Part 16：降解產物與萃出物的毒物動力學
- Part 17：萃出物的上限
- Part 18：材料的化學特性分析
- Part 19：材料的物理化學、形態等特性描述
- Part 20：免疫毒理學測試
在 ISO 10993 架構下，ISO 10993-6 為植入性試驗專章，在介紹植入性試驗之前，先瞭解什麼樣的醫療器材產品需要進行植入性試驗？為何需要執行試驗？
需要執行植入性試驗的產品有？為什麼要做測試？
測試的目的，是用來評估在預期的用途下，以外科方式置入或植入醫療器材產品或材料於組織之適當部位時，活體組織在巨觀與微觀的局部病理效應，以結果推論產品若用於人體，可能產生的反應，以確保產品使用安全性。
基於安全考量植入式醫療器材大多需要進行植入試驗，但仍有少數例外，體外連通之醫材根據接觸部為和接觸時間，部份產品也需要進行植入試驗，詳細可參照下表 ISO 10993 生物相容性評估與測試（測試清單）。
植入式醫療器材
根據藥物優良製造準則（第三篇、醫療器材優良製造規範 第61條），植入式醫療器材定義可分為：
- 植入式主動醫療器材：指以醫療或外科方式，將主動式醫療器材之全部或部分植入人體或人體自然腔道內，並持續留置者。
- 植入式非主動醫療器材：指以醫療或外科方式，將非主動式醫療器材之全部或部分植入人體或人體自然腔道內、替代上表皮、眼表面，並保留於人體內三十日以上，且僅能藉由醫療或外科方式取出者。
植入式醫療器材包含什麼產品？
植入式醫材包括人工骨材、人工心血管、人工水晶體、植入式助聽器、植入骨科固定裝置、心律調節器系統、脊椎椎間融合器與固定器、創傷骨固定器、牙科骨粉等，而此類產品的安全性，是研發和上市核准最首要考量，產品除了植入試驗外，還需要執行之試驗如下表：
植入性試驗介紹
回到植入性試驗，試驗前需評估測試物質使用方式、部位與植入時間等，讓試驗得以模擬實際狀況並符合法規，而植入部位與植入時間長短，需依據在人體上預期用途來決定，試驗設計整體需考量：
- 植入部位：皮下植入 (subcutaneous) 、肌肉植入 (muscle) 、骨植入 (bone)。
- 植入時間：長期 (13 weeks~)、短期 (~12 weeks) 試驗。
- 試驗動物：依植入物大小、植入時間與動物壽命、以及不同組織間的差異性等因素選擇動物。
表一、長期試驗時間與動物選擇
| 動物 | 13 週 | 26 週 | 52 週 | 78 週 | 104 週 |
|---|---|---|---|---|---|
| 小鼠 Mice | Ο | Ο | Ο | -- | -- |
| 大鼠 Rats | Ο | Ο | Ο | -- | -- |
| 天竺鼠 Guinea-Pigs | Ο | Ο | Ο | -- | -- |
| 兔子 Rabbits | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο |
| 狗 Dogs | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο |
| 綿羊 Sheep | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο |
| 山羊 Goats | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο |
| 豬 Pigs | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο |
植入試驗結束，結果判讀
試驗結束後，取出周遭組織觀察局部反應並給予組織病理積分評分，此部分判讀需經由專業受訓人員，依據客觀狀況給予積分，分兩部分判斷：
- 細胞反應：評估發炎細胞浸潤與細胞壞死狀況，表二試驗結果範例。
- 組織反應：評估血管增生、組織纖維化與脂肪浸潤狀況，表三試驗結果範例。
表二、組織學評分系統－細胞類型 / 反應範例
| 細胞類型 / 反應 | 分數 0 分 | 分數 1 分 | 分數 2 分 | 分數 3 分 | 分數 4 分 |
|---|---|---|---|---|---|
| 多形核白血球 | 0 | 極少, 1~5/phf | 5~10/phf | 重度浸潤 | 滿視野 |
| 淋巴球 | 0 | 極少, 1~5/phf | 5~10/phf | 重度浸潤 | 滿視野 |
| 漿細胞 | 0 | 極少, 1~5/phf | 5~10/phf | 重度浸潤 | 滿視野 |
| 巨噬細胞 | 0 | 極少, 1~5/phf | 5~10/phf | 重度浸潤 | 成片分布 |
| 巨細胞 | 0 | 極少, 1~5/phf | 3~5/phf | 重度浸潤 | 成片分布 |
| 壞死 | 0 | 些微 | 輕度 | 中度 | 重度 |
表三、組織學評分系統－反應範例
| 反應 | 分數 0 分 | 分數 1 分 | 分數 2 分 | 分數 3 分 | 分數 4 分 |
|---|---|---|---|---|---|
| 新生血管 | 無 | 輕微毛細血管增生，局部性，1~3 個 | 4~7 個毛細血管增生，且有纖維結構 | 較大範圍毛細血管增生，且有纖維結構 | 廣泛毛細血管增生，且有纖維結構 |
| 纖維化 | 無 | 侷限性區域 | 中等厚區域 | 厚區域 | 廣泛區域 |
| 脂肪浸潤 | 無 | 極少量脂肪細胞，伴隨纖維化 | 數層脂肪細胞與纖維化 | 植入部位脂肪細胞聚集區域延伸擴大 | 植入物周圍完全被脂肪細胞包覆圍繞 |
產品評估結果可分為：
1. 最小或無反應。
2. 輕微反應。
3. 中度反應。
4. 嚴重反應。
台美檢驗提供的服務
台美檢驗為臨床前試驗專家，提供完整生物相容性試驗服務，其中植入性試驗，依據 ISO 10993-6，對試驗後組織進行觀察與切片染色，並給予評分、刺激反應分類，完整評估產品的植入性風險，我們可提供皮下、肌肉與骨植入三種試驗模式，若您的產品不符合減免試驗條件，歡迎您選擇台美檢驗為您服務。
台美委託研究實驗室符合：
- Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies (21 CFR PART 58), FDA, U.S.A.
- 衛生福利部食品藥物管理署藥物非臨床試驗優良操作規範
- OECD Principles on Good Laboratory Practice
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